Ligandu receptori: kā šūna uztver signālus

Ligands var būt gandrīz jebkura izmēra: no atsevišķa jona līdz lielai olbaltumvielai. Nozīme ir nevis izmēram, bet tam, vai molekulas forma un ķīmiskās īpašības atbilst receptora saistīšanās vietai. Viens receptors parasti atpazīst vienu vielu grupu, bet ne obligāti tikai vienu vielu, un tieši šī daļējā pārklāšanās izskaidro daudzas zāļu blakusparādības.

Lai runātu par receptoriem precīzi, noder dažu jēdzienu nošķiršana.

• Agonists: saistās un izraisa tādu pašu atbildi kā dabiskais ligands.
• Daļējs agonists: saistās, bet izraisa vājāku atbildi pat pie pilnas receptoru aizņemtības.
• Antagonists: saistās, bet atbildi neizraisa, un tādējādi neļauj darboties dabiskajam ligandam.
• Alostērisks modulators: saistās citā vietā un maina receptora jutību pret dabisko ligandu.
• Afinitāte: cik cieši ligands turas pie receptora.
• Desensitizācija: receptora atbildes vājināšanās, saglabājoties stimulam.

Receptorus iedala pēc tā, kā tie signālu pārvada šūnā. Šis dalījums ir praktisks, jo no tā tieši izriet, cik ātri parādās iedarbība un cik ilgi tā saglabājas.

Ātruma atšķirība nav akadēmiska detaļa. Tieši tāpēc ieelpojams bronhus paplašinošs līdzeklis palīdz dažu minūšu laikā, bet iekaisumu mazinošs steroīds tajās pašās plaušās pilnu iedarbību sasniedz tikai pēc vairākām stundām vai dienām, jo tā darbība prasa gēnu nolasīšanas izmaiņas.

Pats saistīšanās notikums ir niecīgs: mainās receptora olbaltumvielas telpiskais veidols. Tālākais atkarīgs no tipa. Jonu kanālā formas maiņa atver poru, un joni ieplūst pa koncentrācijas gradientu, uzreiz mainot membrānas elektrisko spriegumu. Ar G proteīnu saistītā receptorā formas maiņa atbrīvo G proteīnu, kas iedarbina fermentu, un tas savukārt saražo sekundāro vēstnesi.

Tieši šajā posmā notiek signāla pastiprināšana. Viena receptora aktivācija var iedarbināt vairākus G proteīnus, katrs no tiem vairākus fermentus, un katrs ferments saražot daudzas sekundārā vēstneša molekulas. Tādējādi ļoti neliela hormona koncentrācija asinīs spēj radīt spēcīgu šūnas atbildi, un tieši tāpēc hormonu līmeņus mēra ļoti mazās vienībās.

Kodola receptoriem ceļš ir garāks, bet sekas ilgstošākas. Hormons iekļūst šūnā, saistās ar receptoru, komplekss nonāk kodolā un piesaistās noteiktām DNS vietām, mainot to, kuras olbaltumvielas šūna ražo. Tāpēc šo hormonu iedarbība sākas lēni, bet turpinās arī tad, kad pats hormons no asinīm jau ir izvadīts.

1. Ligands piekļūst receptoram un saistās ar to.
2. Receptors maina savu telpisko formu.
3. Signāls tiek nodots tālāk: atveras kanāls, aktivējas G proteīns vai ferments.
4. Rodas sekundārie vēstneši un tiek pastiprināts signāls.
5. Mainās šūnas darbība: elektriskais stāvoklis, vielmaiņa vai gēnu nolasīšana.
6. Signāls tiek pārtraukts: ligands atdalās, tiek noārdīts, bet receptors desensitizējas vai tiek ievilkts šūnā.

Bieži tiek pieņemts, ka vielai ir sava iedarbība. Precīzāk ir teikt, ka iedarbību nosaka tas, kādi receptori ir konkrētajā audā. Adrenalīns ir klasiskais piemērs: tas pats hormons vienos asinsvados izraisa sašaurināšanos, bet citos paplašināšanos, jo tur dominē atšķirīgi adrenoreceptoru apakštipi.

No tā izriet visa selektīvo zāļu ideja. Ja viela iedarbojas galvenokārt uz vienu apakštipu, kas bagātīgi pārstāvēts vienā orgānā, iedarbība kļūst mērķtiecīgāka. Tomēr selektivitāte nekad nav absolūta, un, palielinot devu, viela sāk saistīties arī ar radniecīgiem receptoriem. Tieši šis mehānisms slēpjas aiz daudzām devas atkarīgām blakusparādībām.

Receptoru skaits un jutība nav nemainīga. Ja stimulācija ir ilgstoša un spēcīga, šūna receptorus daļēji izslēdz, ievelk membrānā vai samazina to ražošanu. Ja stimulācijas ilgstoši trūkst, notiek pretējais: receptoru kļūst vairāk un tie kļūst jutīgāki.

Šī pielāgošanās izskaidro vairākas klīniski svarīgas parādības. Pierašana pie zālēm nozīmē, ka tās pašas devas efekts ar laiku mazinās. Atcelšanas sindroms rodas tad, kad ilgstoši bloķēti un tādēļ savairojušies receptori pēkšņi atkal saņem pilnu dabisko stimulāciju. Tieši tāpēc vairākas zāļu grupas nedrīkst pārtraukt pēkšņi, bet tikai pakāpeniski un ārsta uzraudzībā.

Pielāgošanās notiek arī fizioloģiski. Regulāras slodzes apstākļos mainās muskuļu jutība pret insulīnu, un tieši šis mehānisms ir viens no iemesliem, kāpēc fiziskās aktivitātes uzlabo cukura līmeņa regulāciju neatkarīgi no svara izmaiņām.

Daļa slimību rodas tieši receptoru līmenī: receptora var pietrūkt, tas var būt bojāts iedzimtas gēna kļūdas dēļ, vai arī organisms pats var izveidot antivielas pret savu receptoru. Antivielas var receptoru gan bloķēt, gan, otrādi, pastāvīgi stimulēt.

Izmeklēšanā izmantoto metožu izvēle atkarīga no tā, ko meklē. Antivielas pret receptoru nosaka asinīs, receptoru daudzumu audu paraugā nosaka ar imūnhistoķīmiju, bet receptoru sadalījumu dzīvā organismā var attēlot ar pozitronu emisijas tomogrāfiju, izmantojot ar receptoru saistošos iezīmētos savienojumus.

Attiecīgi atšķiras arī speciālisti: hormonu receptoru slimības ārstē endokrinologs, nervu un muskuļu savienojuma receptoru slimības neirologs, audzēju receptoru izmeklēšanu vada onkologs kopā ar patologu, bet zāļu izvēli sarežģītos gadījumos palīdz precizēt klīniskais farmakologs.

• Myasthenia gravis: antivielas bloķē acetilholīna receptorus nervu un muskuļa savienojumā, radot pieaugošu vājumu slodzes laikā.
• Greivsa slimība: antivielas pastāvīgi stimulē vairogdziedzera receptoru, izraisot hormonu pārprodukciju.
• Ģimenes hiperholesterinēmija: bojāts zema blīvuma lipoproteīnu receptors, tāpēc holesterīns netiek izvadīts no asinīm.
• Androgēnu nejutības sindroms: receptors nespēj atbildēt uz dzimumhormonu, lai gan hormona līmenis ir normāls.
• Krūts audzēji: hormonu un augšanas faktoru receptoru noteikšana audu paraugā tieši nosaka terapijas izvēli.

Biežākā neskaidrība latviešu valodā rodas tāpēc, ka vārds receptors medicīnā apzīmē divas dažādas lietas. Molekulārajā līmenī receptors ir olbaltumviela šūnā vai uz tās. Maņu fizioloģijā receptors ir vesela šūna vai nerva gals, kas uztver kairinājumu, piemēram, sāpju vai spiediena uztvērējs. Abi jēdzieni ir saistīti, jo arī maņu uztvērējos darbojas molekulārie receptori, bet tie nav sinonīmi.

Otra sajaukšana notiek starp receptoru un fermentu. Ferments pārveido vielu, receptors to tikai atpazīst un nodod signālu tālāk, lai gan ir arī receptori, kuru iekšējā daļa pati ir ferments. Zāles, kas bloķē fermentu, un zāles, kas bloķē receptoru, darbojas pēc atšķirīgiem principiem, un to nosaukumi medicīnā netiek lietoti kā sinonīmi.

Trešā ir vārda ligands nozīme. Ķīmijā ligands ir molekula, kas saistās ar metāla jonu, bioloģijā tas ir jebkura viela, kas saistās ar receptoru. Runājot par šūnu signāliem, domāta otrā nozīme.

Bieži tiek pieņemts, ka pilnu iedarbību iegūst, aizņemot visus receptorus. Praksē daudzos audos maksimālā atbilde rodas, kad aizņemta ir tikai neliela receptoru daļa; pārējie ir rezervē. Tieši tāpēc, pakāpeniski bojājot receptorus, sākumā nekāda funkcijas zuduma nav, un simptomi parādās pēkšņi, kad rezerve ir izsmelta. Šis princips izskaidro, kāpēc vairākas nervu un endokrīnās slimības ilgi noris slēpti un pēc tam izpaužas strauji.

Otra nepietiekami zināma lieta ir tā, ka receptora atbilde ir atkarīga arī no signāla ritma, nevis tikai no tā stipruma. Vairāki hormoni darbojas tikai tad, ja tie nāk viļņos; pastāvīga, vienmērīga tā paša hormona klātbūtne receptorus izslēdz un iedarbība kļūst pretēja iecerētajai. Tieši uz šo īpašību balstās vairākas ārstēšanas shēmas, kurās viena un tā pati viela atkarībā no ievadīšanas veida var gan stimulēt, gan nomākt to pašu sistēmu.