Ligandu saistīšanās ar receptoru: kā tā notiek

Saistīšanās vieta ir iedobums vai plaisa olbaltumvielas virsmā, ko veido noteiktu aminoskābju sānu ķēdes. Šīs sānu ķēdes nav izvietotas nejauši: cita piedāvā ūdeņraža saites, cita negatīvu lādiņu, cita taukainu, ūdeni atgrūdošu virsmu. Molekula, kas šai ainai atbilst, tiek noturēta; molekula, kas neatbilst, ātri aiziet.

Vecākais šī principa apraksts ir atslēgas un slēdzenes tēls, bet tas ir neprecīzs. Mūsdienu izpratnē gan ligands, gan receptors ir kustīgi un saistīšanās brīdī savstarpēji pielāgojas, tāpēc runā par ierosinātu atbilstību. Tieši šī formas maiņa arī ir signāls: receptora ārējā daļa pieņem ligandu, un izmaiņa pa olbaltumvielas ķermeni izplatās līdz tās iekšējai daļai.

Specifiskums nekad nav absolūts. Viena un tā pati molekula parasti spēj piesaistīties vairākiem radniecīgiem receptoriem, tikai ar dažādu stiprumu. No tā izriet praktiska sekas: daudzu zāļu blakusparādības rodas tāpēc, ka viela lielākās devās sāk saistīties arī pie receptoriem, kuriem nebija paredzēta.

Saistīšanos raksturo divi atšķirīgi jēdzieni, kurus bieži sajauc. Afinitāte ir tas, cik labprāt un cik cieši ligands piesaistās receptoram. Iekšējais iedarbīgums ir tas, cik lielu atbildi receptors dod, kad ligands jau ir piesaistījies. Molekula var piesaistīties ļoti cieši un tomēr neizraisīt nekādu atbildi; tā ir tipiska bloķētāja uzvedība.

Otrs svarīgais jēdziens ir piesātinājums. Receptoru skaits uz šūnas ir ierobežots, tāpēc, pieaugot ligandu koncentrācijai, atbilde vispirms strauji aug, tad aug arvien lēnāk un beidzot vairs nepalielinās, jo visi receptori ir aizņemti. Tieši tāpēc zāļu devas dubultošana ne vienmēr dubulto iedarbību, toties ļoti bieži dubulto blakusparādību risku.

Saistīšanās ir tikai pirmais solis. Tālākais ir atkarīgs no receptora tipa, un šeit sākas fizioloģijas daudzveidība: viens un tas pats hormons dažādos audos var izraisīt pretējas sekas tikai tāpēc, ka šūnas apgādātas ar dažādiem receptoru apakštipiem.

1. Ligands sastopas ar receptoru nejaušas kustības rezultātā un nofiksējas saistīšanās vietā.
2. Receptors maina telpisko formu; izmaiņa nonāk līdz tā daļai šūnas iekšpusē vai līdz jonu kanāla vārstiņam.
3. Jonu kanāla tipa receptors atveras, un joni ieplūst vai izplūst, izmainot membrānas potenciālu dažu milisekunžu laikā.
4. Ar G olbaltumvielu saistīts receptors iedarbina šūnas iekšējo starpnieku ķēdi, un atbilde attīstās sekundēs.
5. Fermentatīvi receptori paši fosforilē citas olbaltumvielas un maina šūnas darbību minūtēs un stundās.
6. Šūnas iekšienē esošie kodola receptori kopā ar ligandu piesaistās DNS un maina gēnu nolasīšanu, kas prasa stundas.

Šis nav abstrakts bioķīmijas jēdziens, bet ikdienas fizioloģija. Gandrīz katrs organisma regulācijas mehānisms balstās uz kādu saistīšanās notikumu.

• Nervu un muskuļa savienojumā acetilholīns piesaistās receptoram un ierosina muskuļa saraušanos.
• Insulīns piesaistās savam receptoram un liek šūnai uzņemt glikozi no asinīm.
• Adrenalīns iedarbojas uz sirds un asinsvadu receptoriem, paātrinot sirdsdarbību un mainot asinsvadu tonusu.
• Skābeklis piesaistās hemoglobīnam plaušās un atdalās audos, kur skābes un oglekļa dioksīda daudzums ir lielāks.
• Antivielas piesaistās mikroorganisma virsmas molekulām un iezīmē tās iznīcināšanai.
• Vairogdziedzera hormoni iekļūst šūnā un piesaistās receptoriem kodolā, mainot gēnu darbību.

Šeit rodas visbiežākais pārpratums. Substrāts ir molekula, ko ferments ķīmiski pārveido: tā ieiet reakcijā viena un iznāk cita. Ligands netiek pārveidots; tas piesaistās, nodod informāciju un atdalās nemainīts. Receptors savukārt ir tā molekula, kas ligandu uztver.

Atsevišķi jāmin alostēriskā saistīšanās. Daļa molekulu piesaistās nevis galvenajā saistīšanās vietā, bet citā olbaltumvielas vietā, un no attāluma maina galvenās vietas formu. Tā darbojas, piemēram, daļa nomierinošo un pretkrampju zāļu, kas pašas receptoru neieslēdz, bet padara to jutīgāku pret organisma paša raidītāju.

Zāļu izstrādē saistīšanās ir sākumpunkts. Vispirms nosaka mērķa olbaltumvielas telpisko uzbūvi, izmantojot rentgenstaru kristalogrāfiju, kodolmagnētisko rezonansi vai krioelektronmikroskopiju. Pēc tam meklē molekulas, kas šai vietai atbilst, vispirms datormodelēšanā, tad laboratorijas pārbaudēs ar šūnu kultūrām.

Klīnikā saistīšanās principu izmanto arī diagnostikā. Lielākā daļa laboratorijas analīžu, kurās nosaka hormonus, iekaisuma rādītājus vai infekcijas antivielas, balstās uz to, ka pētāmā viela specifiski piesaistās antivielai. Kodolmedicīnā radioaktīvi iezīmētu ligandu ievada organismā, un attēlā redz, kur atrodas receptori, pie kuriem tas piesaistās. Tieši šādi vērtē, piemēram, atsevišķu audzēju receptoru stāvokli.

Slimības var rasties jebkurā šīs ķēdes posmā. Receptoru var būt par maz, tie var būt bojāti gēnu mutācijas dēļ, tie var būt bloķēti ar organisma paša antivielām, vai arī ligandu var būt pārāk daudz vai pārāk maz.

Klasisks piemērs ir myasthenia gravis, kurā antivielas bloķē un iznīcina acetilholīna receptorus nervu un muskuļa savienojumā, un cilvēks noguruma laikā zaudē muskuļu spēku, tipiski ar plakstiņa nolaišanos un dubultošanos acīs. Otrs piemērs ir otrā tipa cukura diabēts, kurā insulīna ir pietiekami, bet audi uz to atbild vāji. Ģimenes hiperholesterinēmijā ir bojāts receptors, kas izvāc zema blīvuma lipoproteīnus no asinīm.

Ar šīm slimībām strādā dažādi speciālisti: endokrinologs hormonu un vielmaiņas traucējumu gadījumā, neirologs nervu un muskuļa savienojuma slimību gadījumā, imunologs autoimūnu procesu gadījumā. Ja parādās neizskaidrojams muskuļu vājums, kas pastiprinās dienas gaitā, vai strauji mainās svars, slāpes un urinācijas daudzums, tas ir iemesls doties pie ārsta, nevis gaidīt.

• Receptoru trūkums vai bojājums iedzimtas mutācijas dēļ.
• Autoimūnas antivielas, kas receptoru bloķē vai, retāk, pastāvīgi ieslēdz.
• Receptoru skaita samazināšanās pēc ilgstošas pārmērīgas stimulācijas.
• Ligandu pārprodukcija, piemēram, hormonus ražojoša audzēja gadījumā.
• Zāļu vai indīgu vielu radīta receptoru bloķēšana.

Receptoru skaits uz šūnas nav nemainīgs. Ja receptoru pastāvīgi pārmērīgi stimulē, šūna to skaitu samazina, un iedarbība vājinās; ja stimulācijas nav, receptoru skaits pieaug, un šūna kļūst pārjutīga. Tieši šī pielāgošanās izskaidro, kāpēc dažām zālēm laika gaitā attīstās panesamība un kāpēc atsevišķas zāles nedrīkst pēkšņi pārtraukt: pēkšņi atbrīvoti, palielinātā skaitā esoši receptori rada pārspīlētu atbildi.

Otrs mazāk zināms fakts ir tas, ka viens ligands uz viena receptora var iedarbināt vairākus atšķirīgus ceļus vienlaikus, un dažādas molekulas var šos ceļus izvēlēties nevienādi. Tas nozīmē, ka receptors nav vienkāršs slēdzis ar diviem stāvokļiem, bet drīzāk pults ar vairākām pogām, un tieši šeit meklē iespējas radīt zāles, kurām ir vēlamā iedarbība bez nevēlamās.