Amiloīda prekursora proteīns (APP)

APP liktenis ir atkarīgs no tā, kurš ferments to sagriež pirmais. Šos fermentus sauc par sekretāzēm, un tieši to sacensība nosaka, vai bēta amiloīds vispār radīsies.

Gamma sekretāze nav precīzs instruments. Tā šķeļ olbaltumvielu membrānas iekšienē un var to izdarīt nedaudz dažādās vietās, tāpēc rodas atšķirīga garuma bēta amiloīda peptīdi. Lielākā daļa ir īsāks variants, kas asinīs un smadzeņu šķidrumā labi šķīst un tiek aizvadīts.

Par dažām aminoskābēm garākais variants uzvedas pavisam citādi. Tas daudz vieglāk salīp kopā, vispirms veidojot mazas kopiņas, pēc tam šķiedras un beidzot blīvas plāksnes starp nervu šūnām. Mūsdienu uzskats ir tāds, ka visbīstamākās ir tieši mazās, vēl šķīstošās kopiņas, nevis pašas plāksnes.

Tieši tāpēc laboratorijas analīzēs nosaka nevis viena peptīda daudzumu, bet abu variantu attiecību. Garākā varianta relatīvā samazināšanās šķidrumā nozīmē, ka tas ir izkritis no šķīduma un palicis smadzeņu audos.

Gamma sekretāze ir sarežģīts vairāku olbaltumvielu komplekss, kura darbīgā daļa ir presenilīns. Tieši presenilīna gēnu pārmaiņas ir biežākais iedzimtu, agrīni sākušos Alcheimera slimības formu cēlonis.

Tas, ka olbaltumviela ir saistīta ar slimību, nenozīmē, ka tā ir kaitīga. Pētījumos APP un tā tuvākajiem radiniekiem ir pierādītas vairākas normālas funkcijas.

Šķīstošais fragments, kas atbrīvojas nekaitīgajā ceļā, veicina nervu izaugumu augšanu un šūnu izdzīvošanu. Pati veselā olbaltumviela piedalās sinapšu izveidē un stiprināšanā, saistot divu blakus esošu šūnu membrānas.

Ir pierādījumi arī par APP lomu dzelzs izvadīšanā no šūnas un par tā iesaisti reakcijā uz traumu: pēc galvas smadzeņu bojājuma šī olbaltumviela uzkrājas pārrautu aksonu galos, un tieši to izmanto patologi, lai atpazītu difūzu aksonu bojājumu.

Interesanta ir arī evolūcijas puse. Cilvēkam ir vēl divas ļoti līdzīgas olbaltumvielas, kuras daļēji var aizstāt APP funkcijas. Tieši šī dublēšanās ir iemesls, kāpēc tā izslēgšana izmēģinājumu dzīvniekiem nerada tik smagas sekas, kā varētu gaidīt.

APP gēns atrodas divdesmit pirmajā hromosomā. Dauna sindroma gadījumā šī hromosoma ir trijos eksemplāros, tātad arī APP gēns ir par vienu vairāk, un olbaltumvielas tiek saražots vairāk nekā parasti. Rezultātā amiloīda uzkrāšanās šiem cilvēkiem sākas daudz agrākā vecumā.

Reti sastopamas ir pašas APP gēna pārmaiņas, kas maina sekretāžu griezuma vietas. Vienas no tām palielina kopējo bēta amiloīda ražošanu, citas maina peptīda garumu vai padara to lipīgāku. Tās izraisa iedzimtu, agrīni sākušos slimības formu, kas pārmantojas no paaudzes paaudzē.

Zināma ir arī pretēja pārmaiņa, kas atklāta Islandes iedzīvotāju vidū: tā nedaudz apgrūtina bēta sekretāzes darbu un ir saistīta ar zemāku slimības risku. Tas ir viens no spēcīgākajiem argumentiem par labu uzskatam, ka bēta amiloīda ražošana ir slimības attīstības ķēdes sākumposms.

Šīs iedzimtās formas veido tikai nelielu daļu no visiem Alcheimera slimības gadījumiem. Lielākajā daļā gadījumu slimība rodas vēlīnā vecumā, un tās attīstībā piedalās daudzi gēni un dzīvesveida faktori vienlaikus.

• APP gēna pārmaiņas: reta, agrīni sākoša iedzimta forma.
• Presenilīna gēnu pārmaiņas: biežākais iedzimtās formas cēlonis.
• Trīs divdesmit pirmās hromosomas eksemplāri: agrīna amiloīda uzkrāšanās.
• Apolipoproteīna E variants: riska, nevis noteicošs faktors vēlīnā formā.

APP nav tikai nervu šūnu olbaltumviela. Salīdzinoši daudz tā ir trombocītos, un tieši tie ir viens no galvenajiem bēta amiloīda avotiem ārpus centrālās nervu sistēmas. Tāpēc asins paraugu apstrādei šo rādītāju noteikšanā ir stingras prasības: nepareiza sagatavošana var rezultātu sagrozīt.

Ar vecumu bēta amiloīds sāk uzkrāties arī smadzeņu apvalku un garozas sīko asinsvadu sienās. Šo stāvokli sauc par smadzeņu amiloīdo angiopātiju, un tā padara asinsvadu sienu trauslu. Tās tipiskā izpausme ir asinsizplūdums garozas tuvumā vecākam cilvēkam, kā arī sīki asinsizplūdumi, kas redzami īpašos magnētiskās rezonanses režīmos.

Šī atradne ir svarīga praktiski, jo tā ietekmē lēmumus par asins šķidrinošu zāļu lietošanu un par amiloīdu aizvācošo antivielu drošumu. Lēmumu pieņem neirologs kopā ar ģimenes ārstu vai kardiologu, izsverot trombozes un asiņošanas riskus.

Pēc galvas smadzeņu traumas APP uzkrāšanās bojātajos aksonos ir tik raksturīga, ka to izmanto audu izmeklēšanā kā aksonu bojājuma rādītāju. Tas parāda, ka šī olbaltumviela piedalās ne tikai novecošanā, bet arī audu reakcijā uz akūtu bojājumu.

Vēl pirms divdesmit gadiem amiloīda uzkrāšanos varēja pierādīt tikai pēc nāves. Mūsdienās to nosaka dzīvam cilvēkam, un tieši tas ir mainījis atmiņas traucējumu diagnostiku.

1. Ārsta izmeklēšana un kognitīvo funkciju pārbaude ar standartizētiem testiem, lai novērtētu, kuras spējas cietušas.
2. Magnētiskā rezonanse, kas parāda smadzeņu apjoma zudumu un izslēdz citus cēloņus, piemēram, asinsvadu bojājumus vai audzēju.
3. Asins analīzes citu, ārstējamu atmiņas traucējumu cēloņu izslēgšanai, tostarp vairogdziedzera un B12 vitamīna novērtēšana.
4. Muguras smadzeņu šķidruma analīze ar bēta amiloīda variantu attiecību un tau olbaltuma rādītājiem.
5. Pozitronu emisijas tomogrāfija ar amiloīdu vai tau piesaistošu marķieri, ja diagnoze joprojām nav skaidra.

Loģiskākā doma bija nobloķēt fermentu, kas bēta amiloīdu ražo. Praksē tas izrādījās sarežģīti: gan gamma, gan bēta sekretāze šķeļ arī daudzas citas organismam nepieciešamas olbaltumvielas, tāpēc to nomākšana radīja nevēlamas blakusparādības.

Otrs ceļš bija panākt, lai imūnsistēma jau izveidojušos amiloīdu aizvāktu. Šajā virzienā ir izstrādātas monoklonālas antivielas, kuras spēj samazināt amiloīda daudzumu smadzenēs un agrīnā slimības stadijā daļai pacientu nedaudz palēnina pasliktināšanos.

Šīm zālēm ir savas nopietnas blakusparādības, tostarp smadzeņu tūska un sīki asinsizplūdumi, kurus atklāj ar regulāru magnētisko rezonansi. Tās lieto stingri izvēlētiem pacientiem specializētos centros, un to pieejamība dažādās valstīs atšķiras.

Mācība no šīs vēstures ir tāda, ka amiloīds, visticamāk, ir slimības ķēdes agrīns posms, bet ne vienīgais. Kad klāt nāk tau olbaltuma izmaiņas, iekaisums un nervu šūnu bojāeja, tikai amiloīda aizvākšana vairs nepietiek.

Biežākā kļūda ir amiloīda plākšņu un neirofibrilāro kamolu jaukšana. Plāksnes veidojas ārpus šūnām no bēta amiloīda, bet kamoli rodas nervu šūnas iekšienē no izmainīta tau olbaltuma, kas parasti stabilizē šūnas iekšējo karkasu. Abi ir sastopami vienlaikus, bet tās ir dažādas vielas un dažādi procesi.

Otrkārt, pašu APP jauc ar bēta amiloīdu. APP ir liela, membrānā iestiprināta olbaltumviela, bet bēta amiloīds ir īss peptīds, kas rodas, to pārgriežot divās vietās.

Treškārt, smadzeņu amiloīdu jauc ar sistēmisko amiloidozi. Pēdējā ir pavisam citu olbaltumvielu uzkrāšanās sirdī, nierēs un nervos, un to ārstē hematologs vai kardiologs. Kopīgs abiem ir tikai olbaltumvielas salocīšanās veids, nevis pati viela.

Ceturtkārt, amiloīda atradne attēlā nav vienāda ar demenci. Daļai cilvēku bez atmiņas traucējumiem amiloīds smadzenēs ir, un diagnozi vienmēr nosaka pēc simptomiem kopā ar izmeklējumiem, nevis pēc viena attēla.