Oksitocīna receptors

Oksitocīna receptors pieder rodopsīnam līdzīgajai ar G olbaltumvielu saistīto receptoru klasei, kas ir lielākā membrānas receptoru saime cilvēka organismā. Tā tuvākie radinieki ir vazopresīna receptori, un radniecība nav nejauša: oksitocīns un vazopresīns paši atšķiras tikai ar divām aminoskābēm un abi cēlušies no viena evolucionāra priekšteča.

Saistīšanās kabata veidojas starp membrānu šķērsojošajiem spirālveida posmiem un ārpusšūnas cilpām, un tās darbībai ir nepieciešami magnija joni un holesterīns membrānā. Holesterīna klātbūtne receptoru stabilizē augstas afinitātes stāvoklī, un šī detaļa nav akadēmiska: membrānas lipīdu sastāvs ietekmē to, cik jutīgi audi reaģē uz hormonu.

Tuvā radniecība ar vazopresīna receptoriem izskaidro arī savstarpējo krustenisko darbību. Lielās devās oksitocīns spēj ierosināt vazopresīna receptorus, un tieši tāpēc ilgstošas oksitocīna infūzijas laikā var attīstīties ūdens aizture ar nātrija līmeņa pazemināšanos asinīs.

Signālu pārvades ķēde ir viens no skaidrāk izprastajiem piemēriem visā endokrinoloģijā, un to ir vērts izsekot soli pa solim, jo tieši tā izskaidro, kāpēc zāles darbojas tā, kā tās darbojas.

Blakus galvenajam ceļam receptors var darboties arī caur citām G olbaltumvielām, un tieši šī pārslēgšanās daļēji izskaidro, kāpēc dažos audos oksitocīns muskulatūru nevis saspiež, bet atslābina, piemēram, veicinot slāpekļa oksīda izdali asinsvadu endotēlijā.

1. Oksitocīns saistās ar receptora ārpusšūnas kabatu, un receptora spirāles nedaudz pārkārtojas.
2. Pārkārtotais receptors aktivē Gq olbaltumvielu šūnas iekšpusē.
3. Gq aktivē fermentu fosfolipāzi C, kas no membrānas lipīda atbrīvo inozitoltrifosfātu un diacilglicerīnu.
4. Inozitoltrifosfāts atver kalcija kanālus sarkoplazmatiskajā tīklā, un kalcijs izplūst citoplazmā.
5. Kalcijs saistās ar kalmodulīnu, kas aktivē miozīna vieglo ķēžu kināzi.
6. Aktīna un miozīna mijiedarbība izraisa gludās muskulatūras šūnas saraušanos.
7. Pēc signāla receptors tiek fosforilēts, saistīts ar arestīnu un uz laiku izņemts no membrānas, kas ierobežo pārmērīgu stimulāciju.

Grūtniecības lielāko daļu dzemdei jāpaliek mierīgai, tāpēc oksitocīna receptoru miometrijā ir salīdzinoši maz un progesterona ietekme muskuli notur atslābinātu. Tuvojoties dzemdībām, mainās estrogēnu un progesterona ietekmes līdzsvars, un estrogēnu pārsvars stipri palielina receptoru gēna nolasīšanu.

Rezultātā vienāds oksitocīna daudzums asinīs grūtniecības vidū un dzemdību sākumā dod pavisam atšķirīgu atbildi. Tieši tāpēc dzemdību ierosināšana pirms laika bieži ir neefektīva: hormona pietiek, bet uztvērēju vēl nav.

Vienlaikus miometrija šūnas savstarpēji savienojas ar spraugu savienojumiem, kas ļauj saraušanās vilnim izplatīties pa visu dzemdi saskaņoti. Receptoru skaita pieaugums un šūnu elektriskā saslēgšanās ir divi paralēli procesi, kas kopā pārvērš dzemdi no pasīva tvertnes veidojuma par saskaņotu muskuļa sūkni.

Dzemdību laikā darbojas pozitīva atgriezeniskā saite, ko sauc par Fērgusona refleksu. Augļa galviņas spiediens uz dzemdes kakliņu un dzemdes lejasdaļu kairina nervu galus, signāls pa muguras smadzenēm sasniedz hipotalāmu, un izdalās vairāk oksitocīna. Vairāk oksitocīna nozīmē spēcīgākas kontrakcijas, spēcīgākas kontrakcijas nozīmē lielāku spiedienu, un cikls pastiprinās, līdz bērns ir piedzimis.

Pēc dzemdībām tas pats receptors ir būtisks asiņošanas apturēšanai. Sarautais miometrijs mehāniski saspiež placentas vietas asinsvadus, un tieši tāpēc dzemdes atonija ir viens no galvenajiem pēcdzemdību asiņošanas cēloņiem.

Zīdīšanas laikā bērna sūkšana kairina krūtsgala receptorus, oksitocīns izdalās impulsu veidā, un mioepitēlija šūnas ap piena dziedzera alveolām saraujas, izspiežot pienu izvadkanālos. Šo sajūtu daudzas sievietes apraksta kā pēkšņu spiedienu krūtī. Svarīgi, ka pienu ražo prolaktīns, bet izdzen oksitocīns, un tieši izdzīšanas reflekss ir tas, ko stress var īslaicīgi nomākt.

Smadzenēs oksitocīna receptori atrodami mandeļveida kodolā, guļus kodolā, hipotalāmā, dziļajās limbiskajās struktūrās un smadzeņu stumbrā. Tur oksitocīns darbojas nevis kā klasisks hormons, bet gan kā neiromodulators, kas maina citu nervu ķēžu jutību.

Pētījumos šis receptors saistīts ar sociālo signālu apstrādi, mātes uzvedību, pieķeršanos, uzticēšanos un stresa atbildes mazināšanu. Tomēr apgalvojumi, ka oksitocīns vienkārši padara cilvēku mīlošāku, ir rupjš vienkāršojums. Tā ietekme ir atkarīga no konteksta, un pētījumos tas var arī pastiprināt piederību savējiem un attālināšanos no svešajiem.

Praktiski būtiski, ka uz ādas smidzināmi vai deguna aerosolā pieejami oksitocīna preparāti, ko tirgo kā uzticēšanās vai attiecību uzlabošanas līdzekli, nav pierādīti ārstnieciski līdzekļi. Peptīda nokļūšana smadzenēs caur degunu ir daudz ierobežotāka, nekā reklāmas apgalvo.

Receptors ir viens no retajiem, uz kuru vērstas gan aktivējošas, gan bloķējošas zāles ar plaši atšķirīgu pielietojumu dzemdniecībā. Visas tās lieto slimnīcas apstākļos ar mātes un augļa uzraudzību, jo iedarbība uz dzemdi ir spēcīga un ātra.

Atsevišķi jāpiemin parādība, ko sauc par receptoru desensitizāciju. Ilgstoša oksitocīna infūzija receptorus nomāc, un dzemde uz to pārstāj reaģēt. Tieši tāpēc pēc ilgstošas dzemdību stimulācijas pēcdzemdību asiņošanas risks var būt lielāks, nevis mazāks, un šādās situācijās nepieciešami cita mehānisma līdzekļi.

• Sintētiskais oksitocīns: lieto dzemdību ierosināšanai un stimulācijai, kā arī dzemdes saraušanai pēc dzemdībām.
• Karbetocīns: ilgstošas darbības oksitocīna analogs pēcdzemdību asiņošanas profilaksei.
• Atoziban: oksitocīna receptora bloķētājs, ko lieto priekšlaicīgu dzemdību draudu gadījumā kontrakciju apturēšanai.
• Nespecifiskas sekas: lielas oksitocīna devas var ietekmēt vazopresīna receptorus un izraisīt ūdens aizturi un asinsspiediena svārstības.

Klīniskā praksē oksitocīna receptoru cilvēkam tieši nemēra. Nav rutīnas analīzes, kas pacientam parādītu receptoru blīvumu dzemdē, un ārsts spriež netieši, pēc dzemdes atbildes uz stimulāciju, kontrakciju uzraudzības ar kardiotokogrāfiju un dzemdes kakliņa gatavības novērtējuma.

Pētniecībā receptoru nosaka ar saistīšanās testiem, izmantojot iezīmētus ligandus, ar imūnhistoķīmiju audu paraugos, ar receptora informācijas RNS mērījumiem un ar ģenētiski pārveidotiem dzīvniekiem, kam receptora gēns ir izslēgts. Attēldiagnostikā smadzeņu pētījumos izmanto pozitronu emisijas tomogrāfiju ar speciāliem marķieriem.

Atsevišķa pētījumu joma ir OXTR gēna varianti un tā epiģenētiskā regulācija. Šie dati ir interesanti, bet tie nav pietiekami, lai pēc analīzes spriestu par konkrēta cilvēka raksturu vai attiecību spējām, un komerciāli piedāvāti šādi testi nav uzskatāmi par medicīniski pamatotiem.

Pirmā un biežākā sajaukšana ir pats oksitocīns pret receptoru. Asins analīzē var izmērīt hormona koncentrāciju, bet tas neko nepasaka par audu jutību. Tieši receptora daudzums nosaka atbildi, un divi cilvēki ar vienādu hormona līmeni var reaģēt pilnīgi atšķirīgi.

Otrā ir oksitocīna sajaukšana ar vazopresīnu jeb antidiurētisko hormonu. Abi izdalās no hipofīzes mugurējās daļas, abi ir deviņu aminoskābju peptīdi un abi darbojas caur radniecīgiem receptoriem, taču fizioloģiskās lomas atšķiras: viens vada dzemdi un piena izdalīšanos, otrs ūdens aizturi nierēs un asinsvadu tonusu.

Trešā ir prolaktīna un oksitocīna lomu sajaukšana zīdīšanā. Prolaktīns liek dziedzeru šūnām ražot pienu, bet oksitocīns liek mioepitēlija šūnām to izspiest. Sieviete, kurai piena ir pietiekami, bet izdzīšanas reflekss neiedarbojas, saskaras ar pavisam citu problēmu nekā sieviete ar nepietiekamu piena ražošanu, un arī risinājumi atšķiras.

Pirmkārt, oksitocīna izdale notiek impulsos, nevis vienmērīgi. Zīdīšanas laikā tie ir īsi, atkārtoti uzplaiksnījumi, un tieši impulsu veids, nevis vidējā koncentrācija, ir tas, uz ko receptors atbild visefektīvāk. Nepārtraukta stimulācija receptoru drīzāk nogurdina.

Otrkārt, receptora darbība ir atkarīga no membrānas holesterīna un magnija. Tā ir viena no retajām vietām, kur membrānas lipīdu sastāvs tieši un pierādāmi maina hormona iedarbības stiprumu.

Treškārt, receptoru atrod arī tur, kur to nevarētu gaidīt: sirds muskulī, kur tas piedalās nātrijurētiskā peptīda izdalē, kaulaudos, taukaudos un zarnu sieniņā. Šo funkciju izpēte vēl turpinās, un patlaban tās neļauj izdarīt praktiskus secinājumus par ārstēšanu.