Gonadotropīnu atbrīvotājhormons (GnRH)

GnRH neironi ir neparasti ar to, ka tie neveidojas smadzenēs. Embrija attīstības laikā tie rodas deguna dobuma ožas plakodes apvidū un pēc tam pa ožas nervu ceļu ieceļo galvaskausa dobumā un tālāk hipotalāmā. Šis ceļš ir garš, un tā traucējumi rada raksturīgu slimību kombināciju.

Ja neironi ceļojumu nepabeidz, cilvēkam vienlaikus trūkst gan gonadotropīnu atbrīvošanas, gan ožas. Šo stāvokli sauc par Kalmaņa sindromu, un tas ir viens no skaidrākajiem attīstības bioloģijas piemēriem klīniskajā medicīnā: divas šķietami nesaistītas pazīmes, oža un dzimumnobriešana, izrādās saistītas ar vienu un to pašu šūnu ceļojumu.

Nonākuši vietā, šie neironi izveido savu ritma ģeneratoru. Tas darbojas jau augļa dzīvē un pirmajos dzīves mēnešos, tad vairākus gadus tiek aktīvi nomākts, un pubertātes sākumā atsāk darboties. Kas tieši noņem šo bremzi, joprojām nav pilnībā noskaidrots, lai gan zināms, ka nozīme ir gan ģenētiskiem faktoriem, gan ķermeņa enerģijas rezervēm.

GnRH izdalīšanās nav vienmērīga. Tā notiek īsos uzplūdos ar starplaikiem, kas mērāmi desmitos minūšu vai stundās. Hipofīzes šūnas reaģē tieši uz šo ritmu, nevis uz vidējo koncentrāciju. Ja GnRH tiek ievadīts nepārtraukti, receptoru skaits uz hipofīzes šūnām samazinās, un gonadotropīnu izdalīšanās pēc sākotnēja uzliesmojuma apstājas.

Šī īpašība ir kļuvusi par vienu no izmantojamākajām farmakoloģiskajām atziņām reproduktīvajā medicīnā. Viens un tas pats darbīgais princips atkarībā no ievadīšanas veida var vai nu iedarbināt dzimumdziedzerus, vai tos pilnībā apturēt.

Impulsu biežums arī nosaka atbildes raksturu. Biežāki impulsi vairāk veicina LH izdalīšanos, retāki impulsi relatīvi vairāk veicina FSH. Tieši tāpēc hipotalāma ritma izmaiņas var novest pie izjaukta LH un FSH savstarpējā samēra, ko nereti redz analīzēs.

1. Kisspeptīnu ražojošie neironi uztver dzimumhormonu, leptīna un stresa signālus.
2. Tie iedarbina GnRH neironu grupu, kas izdala hormonu īsā uzplūdā.
3. GnRH pa hipofizāro portālo asinsvadu tīklu sasniedz hipofīzes priekšdaivu.
4. Gonadotropās šūnas izdala LH un FSH attiecīgi impulsa raksturam.
5. Gonadotropīni ar lielo asinsriti nonāk olnīcās vai sēkliniekos.
6. Dzimumdziedzeri izdala estrogēnus, progesteronu vai testosteronu un inhibīnu.
7. Šie hormoni ar atgriezeniskās saites palīdzību maina nākamo GnRH impulsu biežumu un amplitūdu.

Trīs līmeņu sistēmu, kurā hipotalāms vada hipofīzi, bet hipofīze dzimumdziedzerus, sauc par hipotalāma, hipofīzes un gonādu asi. Tās darbību uztur negatīvā atgriezeniskā saite: dzimumhormoni, nonākot atpakaļ smadzenēs, samazina GnRH un gonadotropīnu izdalīšanos.

Sievietei šajā sistēmā ir viens izņēmums, kas padara ovulāciju iespējamu. Cikla vidū, kad estradiola līmenis ilgstoši ir augsts, atgriezeniskā saite uz laiku kļūst pozitīva, un tas izraisa strauju LH izdalīšanos, ko sauc par LH pīķi. Tieši tas noved pie ovulācijas. Nevienā citā endokrīnajā asī šāda pāreja no negatīvas uz pozitīvu atgriezenisko saiti nenotiek.

Vīrietim sistēma darbojas vienmērīgāk. Testosterons un sēklinieku ražotais inhibīns pastāvīgi bremzē asi, un izteiktu ciklisku svārstību nav, kaut gan LH izdalīšanās joprojām notiek impulsos un testosterona līmenis dienas laikā mainās, parasti ar augstāku vērtību no rīta.

• FSH sievietei: veicina olnīcu folikulu augšanu un estradiola veidošanos granulozes šūnās.
• LH sievietei: izraisa ovulāciju un uztur dzeltenā ķermeņa progesterona ražošanu.
• FSH vīrietim: nepieciešams spermatoģenēzei, darbojoties uz Sertoli šūnām sēklinieku kanāliņos.
• LH vīrietim: stimulē Leidiga šūnas ražot testosteronu.
• Inhibīns: abu dzimumu dzimumdziedzeru hormons, kas selektīvi bremzē tieši FSH izdalīšanos.

Ass darbība nav vienmērīga visu dzīvi, un katram posmam ir savas normas. Analīzes rezultātu var novērtēt, tikai zinot, kurā posmā cilvēks atrodas.

Pirmajos dzīves mēnešos sistēma īslaicīgi aktivējas; šo periodu sauc par mazo jeb mini pubertāti, un tas ir viens no retajiem brīžiem, kad zīdainim gonadotropīnu līmenis ir paaugstināts. Pēc tam seko vairāku gadu klusuma periods, kura laikā hipotalāms tiek aktīvi nomākts. Pubertātē GnRH impulsi vispirms atjaunojas nakts laikā un tikai pakāpeniski izplatās uz visu diennakti.

Zāles, kas iedarbojas uz GnRH receptoru, pieder pie divām grupām ar atšķirīgu darbības gaitu. Agonisti receptoru vispirms stimulē, un pirmajās dienās hormonu līmenis pat paaugstinās; šo parādību sauc par uzliesmojuma efektu. Tikai pēc tam, kad receptori kļūst nejutīgi, iestājas vēlamā nomācošā darbība. Antagonisti receptoru bloķē uzreiz, un hormonu līmenis pazeminās dažu dienu laikā bez sākotnējā uzliesmojuma.

Šo atšķirību izmanto praksē. Prostatas vēža gadījumā, kad sākotnējais testosterona uzliesmojums ir nevēlams, priekšroku bieži dod antagonistam vai agonistu kombinē ar citu zāļu grupu. Mākslīgās apaugļošanas ciklos antagonistus izmanto, lai novērstu priekšlaicīgu LH pīķi.

Atsevišķi jāmin situācija, kad GnRH ievada nevis nepārtraukti, bet impulsu veidā ar sūkni, atdarinot dabisko ritmu. Šādi var panākt ovulāciju vai spermatoģenēzi cilvēkiem, kuriem trūkst paša hipotalāma impulsu ģeneratora.

• GnRH agonisti: izmanto priekšlaicīgas pubertātes, endometriozes, dzemdes miomu un prostatas vēža ārstēšanā.
• GnRH antagonisti: iedarbojas ātri, bez uzliesmojuma efekta, plaši izmanto auglības ārstēšanas ciklos.
• Pulsatīla GnRH ievade: atjauno dabisko ritmu hipogonadotropa hipogonādisma gadījumā.
• Ilgstošas nomākšanas blakusparādības: kaulu masas samazināšanās, karstuma viļņi, garastāvokļa un libido izmaiņas.
• Visas šīs zāles nozīmē un uzrauga speciālists: endokrinologs, ginekologs, urologs vai onkologs.

Ja hipotalāms vai hipofīze nespēj nodrošināt pietiekamu stimulāciju, rodas hipogonadotrops hipogonādisms. Tam raksturīgi zemi vai normas apakšējā robežā esoši LH un FSH kopā ar zemiem dzimumhormoniem. Cēlonis var būt iedzimts, piemēram, Kalmaņa sindroms, vai iegūts: hipofīzes audzējs, galvas trauma, starojums vai izteikti paaugstināts prolaktīna līmenis.

Bieža un pilnībā atgriezeniska forma ir funkcionāla hipotalāma amenoreja, kas rodas pie zema ķermeņa tauku daudzuma, liela enerģijas deficīta, intensīviem treniņiem vai ilgstoša stresa. Organisms šādos apstākļos apzināti samazina GnRH impulsu biežumu, jo grūtniecība enerģijas trūkuma apstākļos būtu bīstama.

Pretējā situācijā, kad paši dzimumdziedzeri nedarbojas, bremze uz hipotalāmu izzūd un gonadotropīnu līmenis kļūst augsts. Tā notiek menopauzē, priekšlaicīgas olnīcu mazspējas un dažu hromosomu slimību gadījumā. Šo stāvokli sauc par hipergonadotropu hipogonādismu.

Pie ārsta jāvēršas, ja meitenei menstruācijas nav sākušās līdz aptuveni piecpadsmit gadu vecumam vai ja nav sākusies krūšu attīstība līdz trīspadsmit gadu vecumam, ja zēnam nav pubertātes pazīmju līdz aptuveni četrpadsmit gadiem, ja pubertātes pazīmes parādās ļoti agri, kā arī tad, ja menstruācijas izzūd uz vairākiem mēnešiem bez grūtniecības.

Tā kā pašu GnRH asinīs izmērīt praktiski nav iespējams, sistēmu vērtē pēc tās radītajām sekām. Sievietei analīzes parasti veic noteiktā cikla dienā, jo rezultāti stipri atšķiras atkarībā no fāzes. Vīrietim testosteronu mēra no rīta, jo dienas gaitā tā līmenis pazeminās.

Interpretācijas pamatprincips ir vienkāršs: jāsalīdzina gonadotropīnu līmenis ar dzimumhormonu līmeni. Zemi dzimumhormoni ar zemiem gonadotropīniem norāda uz problēmu smadzenēs, zemi dzimumhormoni ar augstiem gonadotropīniem norāda uz problēmu pašos dzimumdziedzeros.

Ja ir aizdomas par hipotalāma vai hipofīzes bojājumu, veic galvas magnētiskās rezonanses izmeklējumu ar īpašu uzsvaru uz hipofīzes apvidu. Bērniem pubertātes traucējumu izvērtēšanā izmanto arī plaukstas rentgenogrammu kaula vecuma noteikšanai un iegurņa ultrasonogrāfiju.

• LH un FSH asinīs: galvenie rādītāji, kas netieši atspoguļo GnRH darbību.
• Estradiols, progesterons vai testosterons: parāda, vai dzimumdziedzeri uz stimulāciju atbild.
• Prolaktīns un vairogdziedzera rādītāji: paaugstināts prolaktīns un neārstēta vairogdziedzera slimība nomāc asi.
• Stimulācijas tests ar GnRH analogu: palīdz atšķirt patiesu centrālu pubertāti no tās atdarinājuma.
• Galvas magnētiskā rezonanse: nepieciešama, ja ir aizdomas par hipofīzes vai hipotalāma bojājumu.

Visbiežākā neskaidrība ir starp GnRH un pašiem gonadotropīniem. GnRH ir hipotalāma signāls hipofīzei, savukārt LH un FSH ir hipofīzes signāli dzimumdziedzeriem. Analīzēs mēra gonadotropīnus, nevis GnRH, un tieši tāpēc lapā ar rezultātiem GnRH nav atrodams.

Otrs pārpratums skar horiongonadotropīnu (hCG), ko ražo grūtniecības laikā placenta. Neraugoties uz nosaukuma līdzību, tas nav hipofīzes hormons; tas darbojas uz to pašu receptoru, uz kura darbojas LH, un tāpēc to izmanto ovulācijas izraisīšanai auglības ārstēšanā.

Trešais pārpratums ir domāt, ka GnRH agonists ir hormonāls kontracepcijas līdzeklis vai ka hormonālās kontracepcijas tabletes darbojas tāpat. Kombinētā kontracepcija patiešām nomāc ovulāciju, bet tā to dara ar dzimumhormonu atgriezeniskās saites palīdzību, nevis tieši ietekmējot GnRH receptoru, un blakusparādību raksturs abām grupām ir pilnīgi atšķirīgs.