Kas ir somatostatīna receptors?

Visi pieci apakštipi pieder receptoru saimei, kuras molekula septiņas reizes šķērso šūnas membrānu. Ārpusē izvirzītās cilpas saista hormonu, bet iekšpusē esošais gals kontaktējas ar G proteīnu, kas ir signāla pārnesēja pirmais posms.

Kad somatostatīns pieķeras, iedarbojas bremzējošais G proteīns. Tas nomāc adenilātciklāzi, tāpēc šūnā samazinās cikliskā adenozīnmonofosfāta daudzums. Paralēli tiek atvērti kālija kanāli, kas šūnas membrānu hiperpolarizē, un tiek aizvērti kalcija kanāli. Tā kā hormonu izdalei no pūslīšiem ir nepieciešams kalcija pieplūdums, šī trīskāršā iedarbība sekrēciju efektīvi aptur.

Daļa apakštipu papildus iedarbina fosfatāzes, kas noņem fosfātu grupas no augšanas signālu olbaltumvielām. Tieši šis ceļš izskaidro, kāpēc somatostatīns un tā analogi spēj ne tikai samazināt hormonu izdali, bet arī palēnināt dažu audzēju augšanu.

Vēl viena svarīga īpašība ir receptora pazušana no šūnas virsmas pēc ilgstošas stimulācijas. Saistītais receptors tiek ievilkts šūnā, un daļa no tā atgriežas atpakaļ, bet daļa tiek noārdīta. Tieši šī īpašība ļauj radioaktīvi iezīmētam analogam nokļūt audzēja šūnas iekšienē, nevis palikt tikai uz tās virsmas, un ar to daļēji skaidro šādas terapijas iedarbību.

Apakštipi atšķiras pēc izvietojuma audos un pēc tā, cik cieši ar tiem saistās dažādas zāles. Tieši šīs atšķirības nosaka gan iedarbību, gan blakusparādības.

Apakštipu izvietojums nav stingri nodalīts: vienā šūnā bieži ir vairāki apakštipi vienlaikus, un to attiecība var mainīties slimības gaitā. Audzējos, kas kļūst agresīvāki, SSTR2 daudzums mēdz samazināties, un tas tieši ietekmē ārstēšanas izvēli.

Somatostatīna darbības uzskaitījums ir gandrīz tikai negatīvs, un to var sakārtot pēc orgānu sistēmām.

• Hipofīzē: samazina augšanas hormona un vairogdziedzeri stimulējošā hormona izdali.
• Aizkuņģa dziedzerī: samazina insulīna un glikagona izdali, kā arī gremošanas fermentu sekrēciju.
• Kuņģī: samazina sālsskābes un gastrīna izdali.
• Zarnās: palēnina kustīgumu, samazina uzsūkšanos un vairāku zarnu hormonu izdali.
• Asinsvados: samazina asins plūsmu vēdera dobuma orgānos.
• Audzēju šūnās: kavē dalīšanos un var veicināt programmēto šūnu bojāeju.

Dabiskais somatostatīns asinīs sabrūk ārkārtīgi ātri, jo to sašķeļ asins fermenti. Praktiski tas nozīmē, ka ar to var panākt īslaicīgu efektu infūzijā, bet ne ilgstošu ārstēšanu.

Šo problēmu atrisināja sintētiskie analogi. To molekula ir saīsināta līdz tam fragmentam, kas nepieciešams saistīšanai, un pārveidota tā, lai fermenti to neatpazītu. Rezultātā darbības ilgums pieaug no minūtēm līdz stundām, bet ilgstošas darbības formas ļauj injekciju veikt reizi vairākās nedēļās.

Analogi nav universāli: tie saistās nevis ar visiem pieciem apakštipiem vienādi, bet gan izteikti izvēlīgi. Vecākie preparāti galvenokārt darbojas uz SSTR2, jaunākie plašāk aptver arī SSTR5 un citus apakštipus. Tieši ar to skaidro atšķirīgo blakusparādību raksturu, tostarp to, kāpēc daļa šo zāļu vairāk ietekmē cukura līmeni asinīs.

Praktiski tas nozīmē, ka ārstēšanu parasti sāk ar īsas darbības formu, lai pārliecinātos par panesamību, un tikai pēc tam pāriet uz ilgstošas darbības injekcijām. Deva tiek pielāgota pēc hormonu līmeņa asinīs un pēc simptomu izmaiņām, nevis pēc ķermeņa masas.

Somatostatīna receptors kļūst par klīnisku jautājumu galvenokārt divās jomās: hipofīzes slimībās un neiroendokrīno audzēju ārstēšanā.

Akromegālija rodas no hipofīzes audzēja, kas ražo pārāk daudz augšanas hormona. Ārstēšanas pamats ir operācija, bet, ja tā nav pilnībā veiksmīga, tiek lietoti somatostatīna analogi, kas caur receptoriem hipofīzes šūnās bremzē hormona izdali un bieži samazina arī paša audzēja izmēru. Ar to nodarbojas endokrinologs kopā ar neiroķirurgu.

Neiroendokrīnie audzēji ir lēni augoši audzēji, kas rodas no hormonus ražojošām šūnām, visbiežāk gremošanas traktā un aizkuņģa dziedzerī. Daļa no tiem izdala vielas, kas rada karcinoīdo sindromu ar pietvīkumu un caureju, un analogi šos simptomus mazina. Ar to strādā onkologs, gastroenterologs un kodolmedicīnas speciālists.

Ja cilvēkam pakāpeniski mainās sejas vaibsti, palielinās plaukstu un pēdu izmērs, apavu un gredzenu izmērs vairs neatbilst iepriekšējam, vai arī ir ilgstoša neizskaidrojama caureja ar pietvīkuma epizodēm, tas ir pietiekams iemesls vērsties pie ārsta un lūgt endokrinologa konsultāciju.

Receptoru blīvums audzējā nav teorētisks rādītājs: tas nosaka gan attēldiagnostikas izvēli, gan to, vai konkrēts ārstēšanas veids vispār būs iespējams.

1. Asins analīzēs nosaka attiecīgos hormonus, piemēram, augšanas hormonu un insulīnam līdzīgo augšanas faktoru akromegālijas gadījumā.
2. Ievada radioaktīvi iezīmētu somatostatīna analogu, kas saistās ar receptoriem audzēja šūnās.
3. Veic attēlošanu ar pozitronu emisijas tomogrāfiju vai scintigrāfiju, un receptoriem bagātie perēkļi parādās kā spilgti apgabali.
4. Attēlu salīdzina ar datortomogrāfiju vai magnētisko rezonansi, lai precīzi noteiktu perēkļu izvietojumu.
5. Ja uzkrāšanās ir izteikta, var apsvērt ārstēšanu ar radioaktīvi iezīmētu analogu, kas mērķtiecīgi apstaro receptorus nesošās šūnas.
6. Hipofīzes audzēja gadījumā papildus veic magnētisko rezonansi turku seglu apvidū un redzes lauku pārbaudi.

Trīs līdzīgi skanoši nosaukumi ar pilnīgi pretēju jēgu ir viens no biežākajiem pārpratumiem endokrinoloģijā.

• Somatostatīns ir bremzējošs hormons, kas nomāc augšanas hormona izdali.
• Somatotropīns ir pats augšanas hormons, ko ražo hipofīzes priekšējā daļa.
• Somatomedīns ir novecojis apzīmējums insulīnam līdzīgajam augšanas faktoram, caur kuru augšanas hormons iedarbojas uz audiem.
• Somatostatīna receptors ir uztvērējs uz mērķa šūnas, nevis pats hormons.
• Somatostatīna analogs ir zāles, kas atdarina hormonu; to lietošana nenozīmē, ka organismā trūkst somatostatīna.

Parasti zāles un diagnostikas metodes ir divas atsevišķas lietas. Somatostatīna receptoru gadījumā tā nav: viena un tā pati analoga molekula, atkarībā no tā, kāds radioaktīvs atoms tai piesaistīts, kalpo vai nu attēla iegūšanai, vai arī audzēja apstarošanai no iekšpuses.

Praktiskās sekas ir tiešas. Attēls vairs nerāda tikai audzēja atrašanās vietu, bet arī to, vai audzēja šūnas nes pietiekami daudz receptoru, lai terapija varētu strādāt. Ja uzkrāšanās ir vāja, tas norāda, ka šūnas ir zaudējušas receptorus, kas parasti raksturīgi agresīvākiem audzējiem, un tad izvēlas citu ārstēšanas ceļu.

Šis princips ilustrē vispārīgāku ideju. Receptors nav tikai signāla uztvērējs fizioloģijā: tas ir arī adrese, pēc kuras medicīna var atrast un selektīvi ietekmēt tieši tās šūnas, kuras nepieciešams, saudzējot pārējās.